京都大学iPS細胞研究所の金子新教授らの研究チームは、臨床応用可能な方法でヒトiPS細胞から大量の再生T細胞を作ることに成功したことを2021年1月18日付の科学誌Nature Communicationsで報告しました。

(従来のT細胞療法)
近年、キメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T療法）が、がんの治療に用いられるようになり、様々な疾患に対するT細胞免疫療法が開発されてきました。T細胞は免疫細胞の一種で、ウイルスに感染した細胞やがん細胞などの細胞表面にある抗原タンパク質を認識すると、増殖して相手を攻撃します。がんを認識する受容体を持つT細胞は数が少ないため、特定のがん細胞を認識する受容体の遺伝子をT細胞の遺伝子に導入することで、がんを攻撃するT細胞を増やすのがCAR-T療法です。しかし、患者さんの血液からＴ細胞を分離して遺伝子改変を行う自家CAR-T療法では、得られるT細胞の増殖力が弱く、細胞数に限りがあり、治療費が高額になることが問題でした。

(iPS細胞を用いたT細胞療法)
健康なドナーから提供された細胞を元に作ったiPS細胞を用いて、がん細胞を認識する受容体の遺伝子を導入した再生T細胞を大量に作ってストックしておくことができれば、この問題を解決し、T細胞を用いた免疫療法をより多くの人が利用できるようになります。

(従来法の問題点)
しかし、iPS細胞からＴ細胞を作ることはできても、今までの技術ではＴ細胞への分化効率が悪いため大量生産することができませんでした。さらに、Ｔ細胞に分化させる際、培養条件を整えるためにマウス由来の細胞（フィーダー細胞）を複数種類使う必要があり、工程が煩雑で管理するのが困難でした。また、安全に臨床で使うためには細胞がウイルスに汚染されていない必要があるため、フィーダー細胞を使用してT細胞を作製すると、目的とする細胞を入手できなかったり、費用が非常に高額になったりする場合がありました。

(今回の研究)
研究チームは、フィーダー細胞を使わずにiPS細胞から再生Ｔ細胞を作る方法を新たに確立しました。さらに、Ｔ細胞の分化を促進する因子としてSDF1αとp38阻害剤を同定しました。これらの因子を培養液中に加えることで、大量のT細胞を安定して得ることが可能になります。また、腫瘍を認識する受容体の遺伝子を導入したiPS細胞から、今回確立した方法で再生T細胞を作製し、再生T細胞が腫瘍を攻撃する機能を持っていることを培養細胞および腫瘍移植マウスを用いた実験で確認しました。同様に、再生T細胞がCAR-T療法に使用できるかを調べるために、CAR-T療法で使用されているCD19抗原を認識するキメラ抗原受容体を遺伝子導入してiCART細胞を作り、抗腫瘍効果があるのかについても検証しました。急性リンパ球性白血病細胞株を移植した免疫不全マウスにiCART細胞を投与し、10日目および15日目にマウスの骨髄を調べると、腫瘍細胞はほぼ完全に消失していました。また、iCART細胞を投与したマウスでは対照群と比べて、再発の遅延および生存期間の延長を認め、抗腫瘍効果があることが確認されました。今回確立された再生Ｔ細胞の作製方法は、iPS細胞由来Ｔ細胞免疫療法を臨床応用するための基礎になると考えられます。